内侧前额叶皮层（mPFC）是威胁评估与恐惧调控核心脑区，其中前边缘皮层（PL）主导恐惧表达；PL内生长抑素阳性（SST）中间神经元参与恐惧记忆编码，且该类神经元表达催产素受体（OxtR）。但PL内催产素信号调控恐惧学习的细胞与环路机制尚不明确。
2026年6月12日，复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室肖雷课题组在Science Advances发表题为“Oxytocin attenuates fear learning via enhancing somatostatin interneurons-mediated local GABAergic inhibition in the prelimbic cortex”相关文章，研究证实经鼻使用催产素能够长效、可逆且特异性地抑制恐惧学习，雌雄个体效果一致，有望用于创伤后应激障碍的预防；催产素激活前边缘皮层内表达催产素受体的生长抑素中间神经元，增强这类神经元对锥体神经元的GABA能抑制作用，进而阻断恐惧记忆编码。
本实验对小鼠分别经鼻给予催产素与生理盐水，开展线索型恐惧条件反射测试(图1A)。结果显示，催产素组小鼠恐惧僵直反应更弱，恐惧记忆提取效果也明显下降(图1B)；且该作用在雌雄小鼠中表现一致。药效时长检测发现，给药1天后抑制效应仍显著(图1C)，但3天后完全消失(图1D)，给药30分钟、1天的效果均优于3天组。平台回避实验(PMA)证实催产素会抑制主动回避学习，证明其对恐惧学习的抑制作用可维持24小时以上。BLA、PL、vHipp是调控恐惧的核心脑区。cFos免疫染色结果表明，催产素仅显著降低PL区神经元活性，对BLA、CeA与vHipp无影响(图1E-F)，这也印证了PL过度活化与恐惧行为相关的结论。向PL局部注射受体拮抗剂L-368,899后，催产素的抑恐惧效果彻底丧失(图1G-H)。综上，经鼻催产素通过激活前边缘皮层的催产素受体信号通路，实现对恐惧学习的长效抑制。
图1.经经鼻施用催产素可抑制恐惧学习并降低PL的神经元活性
已有研究表明PL调控习得性恐惧，本研究证实经鼻催产素通过PL抑制恐惧学习(图1)。研究向PL局部注射催产素(图2A)，结果与经鼻给药一致：该操作不影响小鼠对电击的反应，但显著削弱恐惧学习与记忆提取(图2B)；使用L368,899阻断PL内OxtR后，催产素的作用完全消失，单独阻断受体则无明显影响。据报道顺行示踪显示下丘脑室旁核（PVN）催产素神经元可直接投射至PL。利用光遗传技术激活上述内源性催产素纤维(图2C)，小鼠恐惧习得和提取能力显著下降(图2D)。借助OxtR-Cre小鼠开展实验，光遗传选择性激活PL的OxtR+神经元，可明显抑制恐惧行为，激活OxtR-神经元则无效(图2E-F)，该效应可维持24小时以上。化学遗传靶向激活PL的OxtR+神经元，同样能削弱恐惧习得(图2G-H)。不同于内侧前额叶皮层催产素信号的性别差异特征，PL催产素相关干预在雌雄小鼠中效果一致。综上，增强PL内催产素信号，可显著抑制恐惧学习与恐惧表达。
图2.增强前边缘皮层的催产素信号可减弱恐惧习得与记忆提取
已有研究证实应激会改变脑内催产素及受体表达。本实验设置单纯声音（CS）、单纯电击（US）、声电联合刺激（CS+US）三组，探究恐惧训练下催产素信号的变化(图3A)。鉴于催产素半衰期为20~30分钟，且PL与边缘下皮层（IL）无明确分界，实验整合mPFC与PVN组织进行检测。结果显示，US组催产素含量较CS组明显下降，CS+US组无显著变化；而CS、CS+US组的OxtR表达均高于US组(图3B)。研究利用光纤光度技术结合催产素探针AAV-OXT1.7实时检测PL催产素释放(图3C)：声音刺激提升催产素水平，电击则使其下降；电击结束后，CS+US组催产素可快速回升，US组恢复缓慢(图3D-E)。多轮实验数据表明，CS组催产素水平逐步上升，CS+US组电击后含量短暂降低，第四轮时已接近CS组水平，与组织检测结果一致(图3F)。通过GCaMP6s钙成像技术监测PL内OxtR神经元活动(图3G)，聚类分析划分出四种活动模式：弱慢激活（C1）、稳定活动（C2）、快强激活（C3）、活动衰减（C4）(图3H)。CS与US组仅存在C1、C2神经元，参与恐惧学习的CS+US组则出现全部四类细胞，其中C3神经元电击后活性显著升高，C4神经元活性持续走低(图3I)。推测C3属于可被恐惧学习激活的生长抑素中间神经元，并对C4神经元产生抑制作用。综上，恐惧学习会通过调控受体表达、神经肽释放、神经元活化，使PL催产素环路发生多层面可塑性改变，实现机体对危险信号的适应性编码。
图3.声-电击恐惧条件反射过程中前边缘皮层催产素信号的变化
催产素对PL锥体神经元与GABA能神经元作用不同。实验将Oxtr-Cre; Ai3小鼠分为单纯声音（CS）、单纯电击（US）、声电联合刺激（CS+US）三组(图4A)。cFos染色显示，US组和CS+US组PL内催产素受体阳性（OxtR+）神经元活化水平高于CS组；OxtR+锥体神经元在US组活性最高，OxtR+生长抑素中间神经元则在CS+US组活化最显著(图4B-E)。离体电生理结果与之相符：US组OxtR+锥体神经元兴奋性上升，CS+US组该类神经元兴奋性下降；OxtR+中间神经元在CS+US组兴奋性最强(图4F-H)。各组非OxtR神经元兴奋性无明显差异(图4G、4I)。此外，US组两类神经元的静息膜电位也呈现出相反特征。综上，对比单纯电击，关联性恐惧学习会激活PL的OxtR+生长抑素中间神经元，同时抑制OxtR+锥体神经元。
图4.声-电击恐惧条件反射对前边缘皮层神经元的兴奋性产生差异化影响
前边缘皮层PL锥体神经元、生长抑素（SST）中间神经元均表达OxtR。研究通过光遗传分别激活内侧前额叶皮层锥体神经元、小白蛋白（PV）及SST中间神经元，均无法改变小鼠恐惧学习与记忆提取能力(图5A、5C)。针对OxtR阳性细胞细分实验发现：光激活PL的OxtR+锥体神经元无明显作用(图5B)；而特异性激活PL的OxtR+ SST中间神经元，可显著抑制恐惧习得与提取(图5D)，激活OxtR+ PV神经元也无效果。化学遗传静默PL的SST神经元，会逆转催产素的抑恐惧作用(图5E-F)；敲除PL GABA能神经元的OxtR后，小鼠恐惧行为增强，且催产素彻底失效(图5G-H)。综上，PL中OxtR+ SST中间神经元是催产素调控恐惧学习必不可少的功能细胞。
图5.前边缘皮层OxtR+ SST中间神经元介导催产素对恐惧学习的调控作用
已知前边缘皮层SST中间神经元可双向调控锥体神经元。实验借助Oxtr-Cre; SST小鼠标记OxtR+ SST神经元，光刺激可诱发两类抑制性突触后电位IPSP1（GABAA型）、IPSP2（GABAB型）(图6A-B)。该类神经元优先投射支配锥体神经元，支配占比达75%，远高于GABA能中间神经元的38%(图6C-F)。结合恐惧学习会激活OxtR+ SST神经元的结论(图4)，突触检测显示：声电联合刺激组（CS+US）的IPSP1幅值显著提升，提示恐惧学习可强化这条抑制通路，各组神经元基础电特性无明显差异(图6G-H)。施加催产素仅增大GABAA型IPSP1幅值，该效应可被催产素受体拮抗剂阻断(图6I-K)。采用20 Hz光预激活OxtR+ SST神经元，也会使IPSP1增强(图6I、L)。综上，催产素通过强化OxtR+ SST中间神经元对锥体神经元的单突触GABA能抑制，进而实现对恐惧学习的调控。
图6.催产素信号增强PL中OxtR+ SST中间神经元对锥体神经元的GABA能抑制作用
本文结合光遗传操控、在体钙成像及细胞特异性电生理记录等技术，证实前边缘皮层的催产素信号可通过增强SST中间神经元对锥体神经元的局部抑制作用，调控大脑对恐惧信号的处理过程。
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