慢性疼痛常与焦虑、抑郁等情感障碍共病，但二者共存的神经环路机制尚不明确。中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺系统参与疼痛与情绪调控，但其具体环路与受体机制尚不明确。眶额叶皮层（OFC）是VTA多巴胺重要下游脑区，同时表达D1和D2受体。前期研究提示二者存在功能分化，但其在疼痛与情绪共病中的分工、细胞亚型及下游通路仍未系统阐明。
2026年6月11日，复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室张玉秋/刘本龙团队在Neuron 期刊上发表题为Receptor and cell-type-specific mechanisms in mesocortical dopamine circuits gate chronic pain and comorbid anxiodepression的论文，该研究以三叉神经痛（TN）小鼠为模型，结合多层面神经技术证实慢性疼痛伴焦虑抑郁共病的核心病理为VTADA→OFC通路多巴胺释放降低。机制上，D1受体经OFCD1→LDTg通路介导抗焦虑抑郁，D2受体经OFCD2→BLA通路介导镇痛，并存在去抑制微环路。该功能分离具有普适性，为精准干预疼痛与情绪共病提供了理论基础。
为探究VTADA→OFC环路在三叉神经痛(TN)相关疼痛与焦虑抑郁中的作用，结合光纤光度记录与光遗传学发现，相位性（30Hz，20个脉冲，持续2s）而非紧张性（1Hz，持续刺激）可激活VTADA能神经元可诱导OFC多巴胺释放（图1A–C）。眶下神经慢性结扎术（CION）构建三叉神经痛模型小鼠，术后21天相位性刺激OFC内VTA末梢，发现OFC内多巴胺/代谢物含量均显著低于假手术组（图1D、E）。结合逆向标记与离体电生理技术表明，CION小鼠投射至OFC的VTADA神经元内在兴奋性与自发放电频率均明显降低（图1F–K）；光遗传激活VTADA→OFC神经末梢可显著缓解机械性异常疼痛及焦虑抑郁样行为，且不影响运动能力，也不产生奖赏相关条件性位置偏爱，但无法改善快感缺失（图2A–E）。综上，VTADA→OFC通路功能低下是慢性三叉神经痛感觉与情绪共病的关键病理机制，激活该通路可同时实现镇痛与改善情绪障碍。
图1. TN小鼠可诱导呈现VTADA→OFC低多巴胺能状态
多巴胺通过D1和D2两类受体（D1R、D2R）发挥作用，采用RNAscope原位杂交发现，OFC中Drd1与Drd2 mRNA表达基本相互分离，共表达神经元不足10%，Drd1主要分布于V层而Drd2集中在II–III层，提示二者存在功能分化（图2F）。通过DAT-Cre小鼠VTA注射hM3Dq，OFC局部给予CNO，化学遗传激活VTADA→OFC末梢可显著缓解CION模型小鼠的焦虑抑郁样行为与机械性痛觉过敏（图2G–2M）；OFC局部给予D1受体拮抗剂SCH23390可完全阻断其抗焦虑抑郁作用，而D2受体拮抗剂雷氯必利可完全消除其镇痛效应，且均不影响小鼠运动能力与蔗糖偏好（图2I–2M）。综上，OFC中D1受体介导VTADA→OFC通路的抗焦虑抑郁效应，D2受体介导其镇痛效应。
图2. D1Rs与D2Rs分别介导VTADA→OFC通路的抗焦虑抑郁效应与镇痛效应
RNAscope荧光原位杂交显示，OFC内Drd1 mRNA表达于兴奋性锥体神经元与GABA能抑制性中间神经元，其中以Vglut1⁺兴奋性神经元为主（图3A）。离体全细胞膜片钳记录显示，CION术后第21天（而非第6天），OFC中D1R阳性CaMK2A神经元（OFC D1CaMK2A）的输入-输出曲线显著下移，兴奋性降低；免疫印迹也证实D1R蛋白表达下降（图3B–E）。光遗传激活OFC D1CaMK2A神经元可显著缓解CION小鼠的焦虑抑郁样行为，但不影响痛觉过敏及运动能力（图3F–I）。采用交叉病毒策略选择性激活VTA→OFC突触后D1R阳性兴奋性锥体神经元，同样发挥抗焦虑抑郁作用（图3J–P）。综上，OFC内D1R阳性兴奋性锥体神经元兴奋性下降介导了三叉神经痛相关的焦虑抑郁样行为，激活该类神经元可特异性改善情绪障碍。
图3. OFC内D1受体阳性兴奋性锥体神经元可改善CION小鼠焦虑抑郁样行为
采用RNAscope原位杂交发现，OFC中Drd2 mRNA在Vglut1⁺兴奋性神经元与Vgat⁺抑制性神经元中分布相近，且抑制性神经元中Drd2 mRNA信号更强（图4A）。离体全细胞膜片钳记录显示，CION术后第6及21天，OFC D2CaMK2A神经元兴奋性持续降低，而OFC D2GAD67神经元兴奋性增强（图4B–E）。光遗传激活OFC D2CaMK2A神经元可缓解CION诱导的机械痛敏，但不影响焦虑抑郁行为（图4F–J）；交叉病毒策略选择性激活VTA→OFC突触后D2R阳性(D2⁺)兴奋性神经元同样发挥镇痛作用（图4K–P），激活OFC D2GAD67神经元无行为效应。
图4. 激活OFC D2+兴奋性锥体神经元可缓解CION所致的异常性疼痛，但无法改善焦虑抑郁样行为
光遗传抑制OFC D2CaMK2A神经元对CION行为无影响，但沉默正常小鼠该神经元可诱发痛敏；相反，抑制OFC D2GAD67神经元或VTA→OFC突触后D2⁺抑制神经元可缓解CION痛敏（图5A–L）。进一步证实，抑制D2⁺兴奋性神经元可完全阻断抑制D2⁺抑制性神经元带来的镇痛效应，提示D2⁺兴奋性锥体神经元的去抑制是镇痛核心环节（图5M、N）。进一步证实，OFC D2⁺阳性抑制性神经元与D2⁺阳性兴奋性锥体神经元存在直接突触连接（图6A、B）。光激活D2⁺阳性抑制性神经元可在多数兴奋性锥体神经元上记录到oIPSC，且该电流可被BIC完全阻断（图6C、D）。该oIPSC可被TTX阻断，在加入4-AP后重新出现，证实为直接单突触连接（图6E）。激活D2⁺阳性抑制性神经元可抑制其下游兴奋性锥体神经元，而抑制前者则可增强后者活性（图6F–K）。光遗传抑制OFC D2CaMK2A神经元对CION行为无影响，但沉默正常小鼠该神经元可诱发痛敏；相反，抑制OFC D2GAD67神经元或VTA→OFC突触后D2⁺抑制神经元可缓解CION痛敏（图5A–L）。进一步证实，抑制D2⁺兴奋性神经元可完全阻断抑制D2⁺抑制性神经元带来的镇痛效应，提示D2⁺兴奋性锥体神经元的去抑制是镇痛核心环节（图5M、N）。进一步证实，OFC D2⁺阳性抑制性神经元与D2⁺阳性兴奋性锥体神经元存在直接突触连接（图6A、B）。光激活D2⁺阳性抑制性神经元可在多数兴奋性锥体神经元上记录到oIPSC，且该电流可被BIC完全阻断（图6C、D）。该oIPSC可被TTX阻断，在加入4-AP后重新出现，证实为直接单突触连接（图6E）。激活D2⁺阳性抑制性神经元可抑制其下游兴奋性锥体神经元，而抑制前者则可增强后者活性（图6F–K）。
图5. 抑制D2+抑制性中间神经元可缓解CION引发的异常性疼痛
图6. OFC D2+抑制性中间神经元对D2 +兴奋性神经元的抑制调控作用
通过构建习得性无助（LH）抑郁模型与完全弗氏佐剂（CFA）足底炎症痛模型验证OFC中D1+与D2+阳性神经元的功能分离，LH小鼠在穿梭箱、悬尾及强迫游泳实验中表现出显著抑郁样行为（图7A–D）；光遗传激活OFC D1⁺阳性神经元可显著改善LH诱导的抑郁样行为，但无法缓解CFA诱导的机械痛敏与热痛敏（图7E–L）。相反，激活OFC D2⁺阳性兴奋性神经元可明显减轻CFA引起的机械痛敏与热痛敏（图7M–O）。上述结果提示，OFC D1⁺与D2⁺阳性神经元分别特异性调控焦虑抑郁与痛觉过敏，二者的功能分离具有普遍性。
图7. OFC D1+和D2+阳性神经元的抗抑郁效应与镇痛效应
向D1-Cre或D2-Cre小鼠OFC注射顺行示踪病毒后发现，OFCD1神经元投射至LDTg和BLA，而OFCD2神经元仅投射至BLA（图8A、B）。采用光遗传结合膜片钳记录证实，OFCD1→LDTg为单突触兴奋性连接（oEPSC可被CNQX阻断，TTX消除后4-AP恢复）（图8D、E）。光遗传激活LDTg内OFCD1末梢可缓解CION诱导的焦虑抑郁样行为，但不影响痛觉过敏与运动活性（图8F–I）；光遗传激活BLA内OFCD2末梢或投射至BLA的OFCD2神经元，可显著缓解CION诱导的机械痛敏，但不影响焦虑抑郁行为（图8J–P）。综上，OFCD1→LDTg通路介导抗焦虑抑郁效应，OFCD2→BLA通路介导镇痛效应。
图8. OFCD1→LDTg与OFCD2→BLA通路分别介导抗焦虑抑郁效应与抗异常性疼痛效应
本研究揭示“受体-细胞-通路”多层次功能分离机制，VTA→OFC多巴胺环路功能低下是慢性疼痛与焦虑抑郁共病的关键机制，激活该通路可同时镇痛并改善情绪；其中OFC D1受体经OFCD1→LDTg通路调控情绪，D2受体通过去抑制微环路经OFCD2→BLA通路调控疼痛，二者独立于奖赏系统，为精准治疗提供了新靶点与理论基础。
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