客户文章 | Adv Sci︱徐州医科大学肖诚/周春艺/崔桂云团队揭示黑质-丘脑底核多巴胺能环路调控疼痛的机制研究
发布时间：2026-05-09 15:28:10
疼痛是帕金森病（PD）常见且严重的非运动症状。PD的核心病理特征为黑质致密部（SNc）多巴胺（DA）能神经元的进行性退变，大量研究表明该退变与痛觉过敏密切相关。丘脑底核（STN）不仅是PD病理生理中的关键核团，也参与疼痛调控，在PD与慢性痛状态下均呈现异常兴奋。然而，黑质-丘脑底核多巴胺能环路在生理性疼痛与病理性疼痛中的具体调控机制尚不清楚。
2026年4月7日，徐州医科大学肖诚、周春艺和徐州医科大学附属医院崔桂云团队在《Advanced Science》期刊上发表题为Nigra-Subthalamic Dopaminergic Circuitry Modulates and Represents Distinct Pain Modality in Physiological and Pain States in Mice的研究论文，研究发现一条SNrGABA–SNcDA–STN神经环路，其特异性调控对侧机械痛阈而不影响热痛阈，在神经病理性痛与帕金森病模型中对机械、热刺激呈现差异响应；该调控由STN内D2受体介导，激活D2受体可缓解机械性痛觉过敏；SNr GABA能神经元可响应痛刺激并调控SNc DA神经元活动，提示该环路可作为相关疼痛的潜在治疗靶点。
为验证SNc–STN的多巴胺投射介导SNcDA神经元对机械痛阈的调控作用，研究向DAT-Cre小鼠SNc注射光抑制病毒并埋置光纤（图1A），证实病毒可高效特异性标记SNcDA神经元（图1B、C），且589nm黄光可有效抑制其放电活动（图1D）。行为学结果显示，抑制SNcDA神经元可显著降低小鼠对侧后爪机械痛阈，而不影响热痛阈（图1E–H）。免疫组化与膜片钳实验表明，抑制SNcDA神经元可激活STN神经元，并增强STN自发放电活动（图1I–L）。在STN埋置光纤特异性抑制STN内SNcDA–STN投射纤维（图1M–Q）同样可诱发对侧机械痛敏，且不影响热痛与运动功能。进一步利用化学遗传与局部给药干预（图1R–T）发现，抑制该投射诱发的机械痛敏可被STN局部D2受体激动剂罗匹尼罗逆转（图1U、V）。综上，SNcDA神经元通过SNcDA–STN投射维持对侧机械痛阈，抑制该通路可通过失活STN内D2样受体介导机械性异常痛。
图1.抑制SNcDA神经元及SNc–STN的多巴胺能投射会诱发对侧机械性异常痛
激活SNcDA神经元与SNcDA–STN投射可缓解疼痛状态下的机械性异常痛
为探究激活SNcDA神经元及SNcDA–STN投射能否提升痛阈、缓解异常痛，研究向DAT-Cre小鼠SNc注射光激活病毒并埋置光纤（图2A），证实ChR2-eYFP可高效特异性表达于SNcDA神经元（图2B、C），且蓝光刺激可有效触发神经元放电（图2D）。在SNI神经病理性痛模型中，小鼠损伤侧出现明显机械与热痛敏（图2E–H），而激活SNcDA神经元可选择性改善对侧机械痛敏，对热痛阈无明显作用（图2I–L）。后续药理学实验表明，D2受体拮抗剂舒必利可显著阻断激活SNcDA神经元产生的镇痛效应，而D1受体拮抗剂SKF83566无此作用（图2M–P）。综上，激活SNcDA神经元可通过D2受体缓解神经病理性痛模型对侧肢体的机械性异常痛。
图2.激活SNcDA神经元通过D2受体缓解SNI小鼠的机械性异常痛
SNI小鼠中STN神经元过度兴奋，光遗传反复激活SNcDA神经元可降低STN内c-Fos阳性细胞数量（图3A–C），提示SNcDA–STN投射可能参与镇痛。为验证该通路，在DAT-Cre小鼠SNc注射ChR2-eYFP病毒并在STN埋置光纤（图3D），确认病毒在SNcDA纤维投射至STN（图3E）。脑片场电位记录显示，蓝光激活SNcDA–STN投射虽未诱发突触后电流，但可抑制60%STN神经元自发放电（图3F、G），提示存在突触外抑制效应。在SNI模型中，激活SNcDA–STN投射可显著缓解对侧机械痛敏，对热痛阈无明显影响（图3H–K）。为排除逆向传导与全身药物干扰，进一步通过化学遗传在STN局部激活SNcDA–STN投射（图3L–N），结果显示CNO可提高SNI小鼠机械痛阈，而STN局部给予D2受体拮抗剂舒必利可逆转该效应，热痛阈无显著变化（图3O、P）。综上，STN内D2受体在介导SNcDA–STN投射激活的镇痛效应中发挥关键作用。
图3.激活SNcDA–STN通过D2受体缓解SNI小鼠的机械性异常痛
为明确投射至STN的SNcDA神经元对痛刺激的响应模式，研究采用逆标病毒与光纤光度法，在DAT-Cre小鼠右侧STN注射retro-hSyn-DIO-Flp、同侧SNc注射AAV-hSyn-fDIO-GCaMP6s并埋置光纤（图4A），实现对SNc‑STN DA神经元的特异性标记（图4B）。钙信号记录显示，对侧后爪机械刺激可显著抑制SNc‑STN DA神经元活动，同侧刺激仅轻度抑制（图4C–F），而双侧热刺激均未引起明显钙信号变化（图4G–J）；证实该钙信号降低为痛特异性响应。在SNI神经病理性痛模型中，神经元对损伤侧机械刺激的抑制性响应显著增强，而热刺激响应无明显变化（图4C–J）。以上结果表明，SNc‑STN DA神经元特异性参与对侧机械痛信息加工，且在神经病理性痛状态下其响应幅度显著增强。
为探究痛刺激对STN内多巴胺水平的影响，研究在WT小鼠右侧STN注射多巴胺探针病毒（GRAB-DA）并埋置光纤（图4K、L），实时监测胞外多巴胺变化。结果显示，对侧与同侧后爪的机械、热刺激均可引起STN多巴胺水平下降，随机抬爪运动无明显干扰（图4M–T）。在SNI模型中，仅对侧机械刺激诱发的多巴胺降低显著增强，其余刺激模态无明显差异（图4M–P）。上述结果证实，痛刺激可通过抑制SNc‑STN DA神经元降低STN多巴胺水平，并在神经病理性痛中显著放大；同时提示 STN 多巴胺变化还受其他神经输入调控，与SNc DA神经元活动并非完全一致。
图4.机械痛刺激降低SNc-STN DA神经元活动与STN多巴胺释放
STN多巴胺水平降低与D2受体失活关联帕金森病小鼠痛觉过敏
本研究已证实STN不仅接受来自SNc的多巴胺输入，还显著接受来自VTA（腹侧被盖区）的输入；且在6-OHDA诱导的帕金森病（PD）模型中，SNc神经元大量退化，而VTA神经元基本保留。通过向内侧前脑束（MFB）颅内注射6-OHDA构建PD模型，SNc DA神经元约60%损毁，在STN注射GRAB-DA探针以监测多巴胺变化（图5A–C）。结果显示，6-OHDA组小鼠在对侧、同侧机械刺激及同侧热刺激下，STN多巴胺信号下降幅度显著低于生理盐水组，仅对侧热刺激诱发的多巴胺变化无明显差异（图5D–L）。上述结果表明，SNc DA神经元是痛刺激下STN多巴胺输入的主要来源，而对侧热痛相关的多巴胺调控可能依赖于非SNc的多巴胺能输入；同时提示STN多巴胺水平下降可能参与帕金森病性痛觉过敏的发生。
图5.假手术与偏侧帕金森病小鼠双侧后爪机械、热刺激下STN多巴胺水平变化
为验证STN多巴胺水平降低参与帕金森病性痛觉过敏，向小鼠MFB注射6-OHDA构建PD模型（图6A–D），向STN局部注射D2受体激动剂罗匹尼罗可显著升高模型小鼠对侧机械痛阈，并改善双侧热痛敏，对假手术组无明显作用（图6E–G）；该效应可被D2受体拮抗剂舒必利完全阻断（图6H–I）；而STN注射D1样受体激动剂SKF38393仅轻微影响对侧机械痛阈，对热痛阈无显著作用（图6J–K）。综上，激活STN内D2受体可有效缓解帕金森病小鼠的痛觉过敏。
图6.激活STN内D2受体缓解帕金森病小鼠痛觉过敏
接受SNc DA投射的STN神经元特异性调控对侧机械痛阈
为解释激活SNcDA神经元/SNcDA–STN投射与STN局部给予D2样受体激动剂在机械、热痛调控上的差异，利用跨突触WGA-Flp系统，将AAV-hSyn-DIO-WGA-Flp注射到DAT-Cre小鼠SNc，AAV-hSyn-fDIO-ChR2-eYFP注射到STN以标记并操控接受SNc DA投射的STN神经元，并在STN埋置光纤用于光遗传激活（图7A）。光遗传激活该类STN神经元可显著降低小鼠对侧机械痛阈，而不影响热痛阈（图7B–G），与抑制SNcDA神经元的表型一致。进一步通过化学遗传抑制SNI模型小鼠中该类STN神经元，可明显缓解对侧机械痛敏，但对热痛阈无改善（图7H–N），且不影响假手术组痛阈（图7O–R）。综上，STN内存在一群特异性接受SNcDA投射的神经元，其功能为选择性调控对侧机械痛阈，与整体STN神经元调控双侧机械及热痛的模式不同。投射追踪显示，该STN神经元可投射至苍白球内外侧部、臂旁核等多个核团（图8A），提示其痛调控效应由多重下游环路分工整合实现，具体机制仍需深入探究。
图7.双向调控接受SNcDA投射的STN神经元可调控对侧机械痛阈
SNr GABA能神经元通过抑制SNc DA神经元调控机械痛
研究结合狂犬病毒逆向跨突触示踪、光遗传与膜片钳技术，证实SNr GABA能神经元可被外周机械/热痛刺激广泛激活，并通过抑制性投射调控SNc-STN DA神经元的活动。这一连接可能解释了SNc DA神经元在痛刺激下活动下降的现象。进一步通过化学遗传抑制SNrGABA能神经元（图8A–C），发现该操作可显著减弱机械刺激诱发的SNcDA神经元活动抑制（图8D–G、L–O），对热刺激诱发的微弱响应无影响（图8H–K、P–S）；行为学显示，抑制SNrGABA能神经元可缓解SNI小鼠损伤侧机械痛敏，不影响热痛阈及运动能力（图8T–X）。综上，SNr GABA能神经元的兴奋可能部分导致机械刺激下SNc DA神经元的抑制。因此，SNc DA神经元可能接收来自SNr神经元的部分疼痛信号，而抑制该通路足以显著减轻SNc DA神经元的疼痛反应。
图8. 抑制SNr GABA能神经元可减弱SNc DA神经元的痛响应
本研究揭示了一条全新的SNrGABA–SNcDA–STN神经环路，该环路通过STN D2多巴胺受体特异性调控对侧机械痛，不参与热痛调节；在神经病理性疼痛与帕金森病模型中，SNcDA神经元退变或功能下降会导致STN多巴胺水平降低、D2受体失活，进而引发STN神经元过度兴奋与机械性痛觉过敏，而激活该通路或直接激动STN D2受体可显著缓解痛敏；研究明确了STN D2受体是帕金森病相关疼痛与神经病理性疼痛的共同潜在治疗靶点，阐明了基底节多巴胺系统调控慢性疼痛的关键机制。
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