慢性社交应激会导致社交功能受损，但其影响社交行为的具体神经机制尚不明确。慢性情绪应激（CES）可使小鼠出现社交回避、社交新奇偏好丧失等表型，而岛叶皮层与前额叶皮层均参与社交与情绪调控，且前额叶富含催产素受体，可选择性调节社交记忆，但其在应激中的作用仍不清楚。
2026年3月26日，军事医学科学院吴海涛教授团队在《Neuron》期刊上发表题为Dual anterior insula-prefrontal cortex circuits mediate chronic stress-induced social interaction deficits的研究论文。该研究揭示慢性应激通过双环路损害社交行为：前岛叶背侧皮层（AID）内谷氨酸能阳性神经元构成的AIDCaMKIIα→前额叶联合皮层（FrA）通路过度激活可驱动社交恐惧，并通过兴奋前岛叶小清蛋白（PV）阳性中间神经元，对前岛叶腹侧皮层（AIV）投射至边缘前皮层（PrL）的环路产生侧向抑制，同时下调PrL区催产素受体信号，共同导致社交新奇偏好缺陷。抑制AID→FrA环路、激活AIV→PrL环路、给予催产素受体激动剂或抑制PV中间神经元均可逆转社交缺陷。该研究不仅阐明了慢性应激破坏社交行为的双环路整合机制，也为社交焦虑、抑郁等精神障碍相关社交退缩提供了精准的环路与分子治疗靶点。
本研究采用替代性应激模型对雄性C57BL/6J小鼠进行连续10天CES处理，使其每日观察入侵鼠被CD‑1小鼠攻击10–15分钟，该范式使观察鼠仅承受间接情绪应激，无任何身体接触；对照组小鼠饲养条件相同但无入侵鼠（图1A）。依据社交互动测试（SIT）中的社交互动比率将应激小鼠分为易感型（SUS）与耐受型（RES），SUS小鼠表现出明显社交回避，对CD‑1小鼠嗅探时间显著减少，RES小鼠社交偏好与对照组无显著差异（图1B-D）；社交新奇偏好测试（SNPT）显示各组小鼠均具备正常社交能力，而仅SUS小鼠对陌生小鼠无社交新奇偏好，提示其存在社交新奇辨别能力缺陷（图1E‑G）；对40个脑区c‑Fos表达图谱的检测发现，对照组较笼养基线小鼠有5个社交情绪相关脑区激活升高，SUS与RES小鼠的前额叶皮层、基底外侧杏仁核、终纹床核、腹内侧下丘脑等应激焦虑相关脑区均进一步激活，且二者在前岛叶皮层（aIC）呈现差异模式，即SUS小鼠AID激活增强、AIV激活减弱，RES小鼠AID与AIV均激活增强（图1H、I）。
图1.CES诱导SUS小鼠出现社交恐惧与社交新奇性损伤
研究通过fMOST技术重构AID与AIV脑区26个神经元的树突和轴突形态（图2A），这些神经元包含CaMKIIα谷氨酸能兴奋性神经元与GABA能抑制性中间神经元，全脑投射广泛；对比艾伦脑图谱发现，AID与AIV神经元投射模式整体符合前岛叶皮层连接特征，但在前额叶存在明显差异，AID神经元主要投射至前额叶联合皮层（FrA），AIV神经元则主要投射至边缘前皮层（PrL）（图2B）。通过向PrL与FrA注射逆行示踪剂验证（图2C），结果显示投射至FrA的神经元多分布于AID，投射至PrL的神经元多分布于AIV，且均集中于皮层2/3层，深层标记极少（图2D-F），两者交叉投射比例不足5%，为两条平行独立的神经通路。结合CaMKIIα-Cre::Ai9、Viaat-Cre::Ai9报告基因小鼠与CTB-488逆行示踪实验，证实这两类投射神经元主要为CaMKIIα阳性的兴奋性神经元。最终鉴定出AIDCaMKIIα→FrA与AIVCaMKIIα→PrL两条分离通路，提示AID和AIV可通过各自特异的投射模式调控社交行为。
图2.AID与AIV神经元的亚型及投射模式
CES可使SUS小鼠出现社交恐惧与社交新奇偏好受损，为阐明其动态机制，研究采用光纤光度法在体记录AIDCaMKIIα→FrA与AIVCaMKIIα→PrL两条神经环路在社交应激及互动过程中的活动变化（图3A、B）。将逆行钙指示剂病毒分别注射至FrA或PrL脑区，同时在AID与AIV上方植入光纤（图3C-F）。两条环路表现出显著的功能分离：SUS小鼠的AIDCaMKIIα→FrA神经元仅在靠近恐惧化CD-1小鼠时异常激活（图3G-K），介导社交回避；而AIVCaMKIIα→PrL通路在面对陌生小鼠时活动降低（图3L-P），导致社交新奇偏好受损。综上，aIC→PFC投射网络通过环路特异性重构调控社交行为。
图3. 社交情境下AIDCaMKIIα→FrA与AIVCaMKIIα→PrL神经元的活动变化
进一步采用化学遗传学与光遗传学对AIDCaMKIIα→FrA与AIVCaMKIIα→PrL进行双向操控（图4A、B，4G、H）。结果显示，通过光遗传抑制AIDCaMKIIα→FrA环路可同时改善社交回避与新奇偏好（图4C-F）；而10Hz激活AIVCaMKIIα→PrL环路则特异性恢复社交新奇偏好，不影响恐惧相关行为（图4I-N）。作者发现通过化学遗传抑制正常小鼠AIVCaMKIIα→PrL环路可选择性地损伤社交新奇偏好，但不影响新物体识别与运动能力。综上，CES诱发的社交恐惧依赖AID→FrA环路过度激活，社交新奇偏好缺陷则由AIV→PrL环路活动不足导致，证实两条aIC→PFC环路的功能分离与失衡是应激相关社交障碍的核心机制。
图4.光遗传学操控AIDCaMKIIα→FrA与AIVCaMKIIα→PrL环路可双向调控应激诱导的社交功能障碍
研究通过顺行示踪发现，AIV主要支配PrL的生长抑素阳性（SST）GABA中间神经元，且CES后SUS小鼠PrLGABA能神经元中催产素受体Oxtr表达选择性降低。为验证PrLOXTR神经元（受AIV支配且表达OXTR）对社交新奇偏好的编码作用，在AIV注射AAV2/1-Cre、在PrL注射Cre依赖且Oxtr启动子驱动的GCaMP6s病毒，特异性记录PrLOXTR神经元活动（图5A、B），结果发现对照组小鼠探究陌生同类时Ca²⁺反应显著，SUS小鼠则明显减弱（图5E-G），免疫染色证实约90%的GCaMP6s阳性神经元共表达OXTR（图5C、D）。利用光遗传学激活该通路可恢复SUS小鼠社交新奇偏好，不影响基础社交能力（图5H-M）。病毒介导CRISPR-Cas9在投射至PrL的AIV神经元中特异性敲低OXTR，未产生明显神经毒性（图5N、O），OXTR免疫反应性降低约70%（图5P、Q），并选择性导致社交新奇偏好缺陷而不改变基础社交互动（图5R、S），证实OXTR不可或缺。综上，OXTR表达下调损害PrL中受AIV输入的SST中间神经元功能，是社交新奇偏好缺陷的核心机制，也明确了AIV→PrLOXTR环路的关键调控作用。
图5. AIVCaMKIIα→PrL环路中的OXTR信号调控社交新奇偏好
为明确PrLOXTR神经元的催产素能输入来源及其对AIV→PrL通路的调控，在Oxtr-Cre小鼠采用逆行跨单突触示踪（图6A），发现PrLOXTR神经元的直接突触前输入主要来自下丘脑室旁核（PVN），视上核（SON）仅有少量标记，且PVN中大部分标记神经元为催产素阳性（图6B-D）。在Oxtr-Cre小鼠AIV注射AAV-ChR2-EGFP，PrL注射Cre依赖的AAV-DIO-mCherry，分别标记AIV末梢和PrLOXTR神经元（图6E、F），急性脑片记录显示，灌流催产素受体激动剂TGOT可增强AIV→PrL突触的光诱发兴奋性突触后电流（oEPSC）幅值，拮抗剂阿托西班则起抑制作用（图6G、H）；同时TGOT可提高配对脉冲比率，阿托西班则降低该比率（图6I、J），提示OXTR激活可提升突触前释放概率、调控突触短时程可塑性。在体实验中，向SUS小鼠双侧PrL微量注射TGOT（图6K、L），可显著增加其对陌生小鼠的探究时间（图6M、N），证实直接激活PrL区OXTR即可恢复SUS小鼠的社交新奇偏好。
图6. 来自PVN的催产素能输入调控AIVCaMKIIα→PrLOXTR环路的突触效能，进而调节社交行为
基于岛叶局部抑制机制，研究推测SUS小鼠中过度激活的AID→FrA环路通过aIC局部GABA神经元抑制AIV→PrL通路，并综合运用多种技术进行验证。
利用RV逆行示踪技术，在Viaat-Cre小鼠双侧PrL注射逆行 RV-helper，三周后于AIV区注射跨突触狂犬病毒（RV），在aIC区标记出起始投射神经元（TagBFP+mCherry+），并通过Cre依赖的EGFP信号特异性标记其上游GABA能抑制性输入，实现该抑制性环路的精准可视化（图7A、B）。FrA区注射逆行AAV2/R-CaMKIIα-ChR2，特异性标记AIDCaMKIIα→FrA神经元；光刺激aIC区可在aICGABA中间神经元上诱发出兴奋性突触后电位，提示存在功能性输入（图7C），光诱发电流可被1μM TTX阻断、20mM 4-AP恢复，证实为单突触连接（图7D-F）。在支配AIVCaMKIIα→PrL神经元的aICGABA能中间神经元中，83%可接收AIDCaMKIIα→FrA神经元输入，17%无反应（图7D），表明AIDCaMKIIα→FrA神经元活动可驱动aICGABA能中间神经元从而抑制AIVCaMKIIα→PrL神经元。
SUS小鼠中，支配AIV→PrL的aICGABA中间神经元内在兴奋性显著升高（图7G、H），其中93%（14/15）表现为快放电表型（FS）（图7I、J），提示其主为PV+ 抑制性中间神经元。为验证上述结论，在PV-Cre小鼠中利用跨单突触狂犬病病毒，在支配AIVCaMKIIα→PrL神经元的aICPV中间神经元上特异性表达ChR2-EGFP（图7K），约90%的EGFP阳性神经元与PV共定位（图7L、M），光激活该类细胞可在AIVCaMKIIα→PrL投射神经元诱发抑制性突触后电流（IPSC），且可被GABA受体拮抗剂印防己毒素完全阻断，证实其抑制作用（图7N、O）；光纤光度记录显示，SUS小鼠在新奇社交探索时，该aICPV中间神经元的Ca²⁺反应显著增强（图7P-T），提示其抑制驱动增强导致AIVCaMKIIα→PrL环路活动低下；而通过光抑制（eNpHR3.0）相同神经元群时可显著恢复小鼠的社交新奇偏好（图7W、X）。综上，aICPV中间神经元的活动介导了对AIVCaMKIIα→PrL环路的侧向抑制，导致SUS小鼠出现社交新奇偏好缺陷。
图7. SUS小鼠中过度激活的aICPV微环路介导AIDCaMKIIα→FrA环路对 AIVCaMKIIα→PrL环路的抑制作用
研究通过CES小鼠模型，发现aIC内存在两条功能相反的并行神经环路：AID→FrA环路介导社交恐惧与回避，AIV→PrL环路调控社交新奇偏好；慢性应激会使AID→FrA过度激活，并通过aICPV中间神经元对AIV→PrL产生侧向抑制，同时导致PrL脑区OXTR信号下调，共同造成社交回避与社交新奇偏好缺失；而通过光遗传、化学遗传或药物激活AIV→PrL环路、增强OXTR信号均可有效逆转应激导致的社交缺陷。该研究从环路、细胞和分子层面完整阐释了慢性压力导致社交障碍的神经机制，为相关精神疾病的治疗提供了精准靶点。
图8. 总结图
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