客户文章丨Neuron丨为什么总忍不住想吃油炸食品？浙江中医药大学陈忠/郑艳榕团队最新研究

脂肪凭借独特适口性和高能量密度，成为健康饮食管理的重大挑战，且脂肪偏好与肥胖的关联性强于甜食偏好。现有食欲抑制药物会降低进食愉悦感，还可能引发心理问题，而针对外周脂肪酸受体的干预又会影响脂肪代谢和胰岛素敏感性。同时，糖和脂肪的外周感知机制已明确，但大脑中调控两者偏好的独立机制尚不清晰。

2025年11月26日，浙江中医药大学陈忠教授与郑艳榕研究员团队在Neuron上发表了题为“Biased histamine signaling selectively gates fat preference”的研究，揭示了丘脑室旁核（PVT）中存在分别介导高脂饮食（HFD）和高糖饮食（HSD）摄入的两个不同神经元亚群，其中组胺H3受体（H₃R）是HFD反应性神经元（PVT^HFD）的标志性分子，该受体通过G_12/13偏向性信号通路调控PVT^HFD神经元的兴奋性，且结节乳头核组胺能神经元→PVT^HFD神经环路可响应口腔感官线索调节脂肪摄入，此外还发现PVT^HFD神经元对模拟脂肪质地的食物有梯度激活反应。

为了探究独立调控脂肪和甜食摄入的神经环路，研究人员将FosTRAP小鼠与Cre依赖型tdTomato报告基因小鼠杂交，在活性依赖型Fos启动子调控下标记高脂饮食敏感神经元。注射4-羟基他莫昔芬（4-OHT）后，小鼠自由进食高脂饮食诱导tdTomato表达；两周后复喂高脂或高糖饮食，通过c-Fos免疫荧光标记响应神经元（图1A），并量化tdTomato与c-Fos双阳性神经元的占比。复喂高脂饮食时，多数脑区中高脂饮食标记神经元与c-Fos高度共定位，证实其能反映高脂饮食响应神经元（图1B）。更换为高糖饮食后发现，丘脑室旁核（PVT）和孤束核（NTS）中，高脂与高糖饮食响应神经元群显著分离，这与PVT谷氨酸能神经元异质性及NTS区分糖脂刺激的已知功能一致；其他脑区（LH、Arc、PVH、VTA）两类神经元存在明显重叠（图1B）。

研究人员通过光纤记录监测两类神经元的钙离子动态：向PVT共注射SARE-Cre（AAV2/9-E-SARE-ER^T2-CreER^T2-PEST）与GCaMP6s病毒并植入光纤套管（图1C），发现PVT^HFD神经元仅在进食高脂饮食时钙离子信号增强，PVT^HSD神经元仅在进食高糖饮食时信号升高（图1D-1G）。此外，CaMKIIα启动子驱动的钙离子传感器实验，进一步证实PVT谷氨酸能神经元可被两类饮食激活。综上所述，丘脑室旁核中存在两个不同神经元亚群，分别对高脂饮食和高糖饮食产生特异性响应。

图1 PVT中的两个不同亚群分别对HFD和HSD摄入产生反应

PVT^HSD与PVT^HFD神经元对进食的快速响应，提示其具有独特功能。研究人员通过E-SARE启动子调控的设计性药物遗传学受体（DREADD）标记目标神经元亚群后，进行化学遗传学调控（图2A）。神经元标记完成后，复喂HFD和HSD前，向小鼠腹腔注射CNO。结果显示，激活PVT^HFD神经元可特异性抑制HFD摄入，对HSD无显著影响（图2B-2D）；激活PVT^HSD神经元则显著减少HSD摄入，不影响HFD（图2C-2D）。同理，抑制PVT^HFD神经元会增加HFD摄入，抑制PVT^HSD神经元则选择性增加HSD摄入（图2E-2G）。此外，激活所有PVT谷氨酸能神经元会同时抑制两种饮食摄入，抑制则促进两者摄入。

为了验证两类神经元功能分离特性，研究人员用光纤记录监测小鼠进食类脂肪/类甜食时的神经元活性。将普通饲料粉末与不同浓度黄原胶（模拟脂肪质地的食品添加剂）混合，制备类脂肪质地食物（图2H）。结果显示，随黄原胶浓度升高，PVT^HFD神经元激活水平呈梯度增强（图2I）；而PVT^HFD神经元进食普通饲料或含非营养性甜味剂糖精的饲料时，无显著激活。相反，PVT^HSD神经元对纯类脂肪质地食物无响应，仅被添加糖精和黄原胶的甜味类脂肪食物激活。功能上，抑制PVT^HFD神经元会增加类脂肪质地食物摄入（图2J），但不影响甜味饲料摄入（图2K）。综上，进一步证实PVT^HFD神经元可特异性调控脂肪摄入。

图2 PVT^HFD神经元特异性调节脂肪消耗

鉴于选择性脂肪摄入调控机制尚不明确，研究人员聚焦PVT^HFD神经元的功能调控因子。通过神经元活性依赖标记与核糖体亲和纯化技术分离PVT^HSD及PVT^HFD神经元的mRNA，经单细胞测序（图3A-3B）分析差异表达基因，重点筛选膜相关分子、神经递质相关基因及具药物开发潜力的基因。结果显示，组胺H3受体（H3R，编码基因Hrh3）为PVT^HFD神经元高表达的核心候选分子（图3C）。原位杂交实验证实，注射ESARE-Cre病毒的小鼠（图3D-3E）与FosTRAP小鼠（图3F-G）中，PVT^HFD神经元的Hrh3表达均显著高于PVT^HSD神经元；而其他组胺受体（图3C）及多巴胺受体D2（Drd2）在两类神经元中表达无差异（图3H）。逆行跨单突触示踪，证实组胺能神经元与PVT^HFD神经元存在直接相互作用。已有研究表明，三叉神经中脑核（Me5）是组胺能神经元的上游输入源，负责处理口腔本体感觉与机械感觉信号，这与PVT^HFD神经元对脂肪食物质地的响应特性契合。利用病毒工作逆行示踪并调控投射至PVT的组胺能神经元（结节乳头核TMN）上游输入。结果显示，示踪的Me5神经元与Me5分子标志物Isl1高度共定位；化学遗传学抑制这些神经元可特异性增加HFD及类脂肪质地食物摄入，对HSD和甜味饲料无显著影响。综上，组胺能输入在PVT^HFD神经元的功能调控中起关键作用。

图3 组胺H3受体是PVT^HFD神经元的分子标记

基于明确的神经结构连接，研究人员探究PVT中H3R的功能。向Hrh3^fl/fl小鼠PVT注射AAV2/9-CaMKIIα-EGFP-P2A-Cre，实现PVT谷氨酸能神经元中H3R的非选择性敲除（图4A）。与H3R在PVT^HFD神经元的偏向性表达一致，该敲除可选择性增加HFD摄入与偏好度，对HSD无影响（图4B-4D），且该效应在雌雄小鼠中均存在。随后，向Hrh3^fl/fl小鼠PVT注射SARE-Cre与AAV2/9-CAG-FLEX-mCherry病毒混合物（图3E），选择性敲除PVT^HFD或PVT^HSD神经元中的H3R。结果显示，敲除PVT^HFD神经元的H3R可选择性增加HFD摄入与偏好（图4F-4H）；敲除PVT^HSD神经元的H3R对各类食物摄入无影响（图4I-4K）。

研究人员进一步探究H3R过表达的影响（图4L），在PVT谷氨酸能神经元中过表达H3R，会同时减少HFD和HSD摄入（图4M），可能因H3R在两类神经元中均强制表达；仅在PVT^HFD神经元中过表达H3R，可特异性减少HFD摄入（图4N）；在PVT^HSD神经元中强制表达H3R，仅影响HSD摄入（图4O）。表明正常情况下PVT^HSD神经元内源性H3R表达低，限制其功能调控，强制过表达可改变其活性。为了验证结果，向HDC-CreERT2小鼠TMN注射AAV2/9-CAG-FLEX-oChIEF-mCherry病毒，并在PVT植入光纤套管（图4P），光遗传学刺激PVT中的组胺能神经末梢。结果显示，该刺激可选择性减少HFD摄入，与PVT^HFD神经元中H3R过表达效果一致（图4R-4T）。此外，局部敲除PVT中组胺H1受体（H1R）对HFD和HSD摄入均无影响。综上，PVT中的H3受体可选择性调控脂肪摄入，且在PVT^HFD与PVT^HSD神经元中发挥不同作用。

图4 PVT中的H3Rs选择性调控膳食脂肪摄入

鉴于PVT^HSD神经元中强制表达H3R会改变其功能，研究人员探究H3R对PVT谷氨酸能神经元兴奋性的影响。体外电生理实验显示，PVT^HFD神经元兴奋性略高于PVT^HSD神经元。敲除H3R后，PVT^HFD神经元放电频率降低（兴奋性下降），静息膜电位与动作电位幅度无变化（图5A-5C）；而PVT^HSD神经元放电频率不受影响（图5D-5F）。过表达H3R则可增加PVT^HFD神经元放电频率，增强其兴奋性（图5G-5I）。

已知H3R除激活Gi通路外，还可启动多种下游信号通路。研究人员通过纳米荧光素二元技术（NanoBiT）和生物发光共振能量转移（BRET）实验，鉴定出两种人H3R剪接变体：H3R339和H3R365。这两种变体均无法逆转PVT^HFD神经元中H3R缺失导致的HFD过量摄入，而全长H3R可有效抑制该现象（图5J-5K），提示G_12/13通路可能参与调控。在电生理实验中进一步应用Gq通路抑制剂FR300935和G_12/13通路抑制剂Rhosin，并通过蛋白质印迹法验证其对下游蛋白磷酸化的抑制作用（图5L-5M）。结果显示，Rhosin（而非FR300935）可逆转H3R过表达引起的PVT^HFD神经元兴奋性升高。此外，在光遗传学激活PVT中组胺能神经末梢介导的HFD摄入抑制实验中，Rhosin可消除该抑制效应，而FR300935与β-抑制蛋白通路抑制剂Barbadin均无此作用（图5N-5O）。综上所述，H3受体通过偏向性G_12/13信号调控PVT^HFD神经元活性，为其调控脂肪摄入的作用提供了机制解释。

图5 H3R通过偏向性G_12/13信号调控PVT^HFD神经元活性

本文首次明确了PVT在调控脂肪偏好中的核心作用，揭示了糖和脂肪偏好存在独立的中枢神经调控机制，填补了大脑对不同高热量食物选择性偏好调控的研究空白。确定H₃R-G_12/13轴为精准控制脂肪摄入的潜在靶点，为开发副作用小、针对性强的抗肥胖药物提供了新方向，有望解决现有肥胖干预手段的局限性。