记忆的奥秘始终引人探寻，社会记忆作为动物记住同种个体的关键能力，其缺陷与阿尔茨海默病、自闭症等多种脑部疾病密切相关，而介于短期记忆（秒至分钟级）和长期记忆（数小时以上）之间，那数十分钟至数小时的记忆维持机制，至今仍是尚未破解的谜题。
2025年11月24日，东南大学生命科学与技术学院刘安、谢维团队联合加拿大多伦多大学病童医院加正平团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊上发表题为 Social memory maintenance relies on social interaction-induced proteolytic products of neuroligin 1 的研究论文。该文章表明腹侧海马体（vHPC）的社交活动激活α/γ-分泌酶并切割突触黏附蛋白NLG1，释放出可溶性胞内片段NLG1-CTD，通过其羧基端PDZ结合域（PBD）启动下游cofilin（肌动蛋白结合蛋白）磷酸化信号通路，进而增强树突棘结构，调节突触可塑性，对社会记忆的维持起到至关重要的作用。抑制该切割过程会损害记忆，而补充模拟该片段功能的Tat-PBD肽则能有效挽救记忆缺陷。该机制将细胞外社会信号、细胞内蛋白水解事件与突触结构功能重塑系统性地联系起来，为理解记忆的编码与维持提供了新视角。
为探究分泌酶对社交记忆的作用，研究在vHPC双侧植入套管，恢复一周后，分别注射生理盐水、α-分泌酶抑制剂（GI）和γ-分泌酶抑制剂MRK-560（MRK），一小时后进行三箱社交实验（图1k）。三组小鼠经10分钟适应期后均更多探索陌生小鼠S1，表现出正常的社交偏好（图1m）；后续记忆形成测试中，仅GI注射组丧失了对新异小鼠（SFT）的探索偏好，提示α-分泌酶活性对社会记忆形成至关重要（图1n）；形成测试后40分钟的记忆维持测试显示，生理盐水组仍能区分熟悉鼠（S1）与新异鼠（SFT’），而GI和MRK注射组均丧失此辨别能力，表明两组均存在社会记忆维持受损（图1o）。综上，社交刺激促进vHPC中α-和γ-分泌酶底物的水解，社会记忆形成依赖α-分泌酶活性，γ-分泌酶专门参与社会记忆维持，且该过程不依赖新蛋白质合成。
图1 社交互动促进腹侧海马体（vHPC）中的蛋白水解
图2 MRK阻断社交诱导的突触传递增强
图3 腹侧海马区NLG1发生蛋白水解，且为社会记忆维持所必需
图4 社交记忆维持依赖NLG1的蛋白水解及NLG1-CTD的生成
前期研究证实NLG1-CTD能促进cofilin磷酸化，从而稳定肌动蛋白、增强突触传递。为明确社会记忆维持是否依赖cofilin活性调控，我们检测了社交互动后不同时间点vHPC中cofilin的磷酸化水平（图5i），发现社交后p-cofilin（而非总cofilin）水平显著升高（图5j-l），提示社会记忆维持伴随cofilin磷酸化增加（活性降低）。稀疏标记实验证实社交刺激可通过该机制促进vCA1神经元树突棘成熟与密度增加，提升突触可塑性。向WT小鼠社交后立即注射cofilin激活肽Tat-S3（阻止磷酸化），结果显示社会记忆维持被阻断（图5m、n）；同时注射Tat-S3会阻断Tat-PBD对MRK诱导记忆缺陷的挽救作用（图5o、p）。这表明PBD肽参与社会记忆维持的功能依赖cofilin活性降低。
图5 社交记忆维持依赖PDZ结合域（PBD）序列及cofilin的失活
图6 PBD肽挽救短时程连续社交任务中的记忆维持缺陷
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