IF 25.9｜Cell Research｜复旦大学王菲菲/马兰课题组发现维持记忆痕迹神经网络稳定性的机制

记忆痕迹假说表明，记忆形成时脑内少量散在激活的神经元（engram）是存储记忆的细胞基础。近年来的研究发现，存储同一记忆的engram存在突触连接和神经元功能异质性，比如可通过Fos和Npas4转录依赖的途径偏向性招募兴奋性和抑制性突触连接等，在驱动记忆的精准表达中发挥重要作用。然而，如何维持形成的痕迹神经网络稳定性，促进记忆巩固的机制仍不清楚。

2025年8月1日，复旦大学基础医学院王菲菲/马兰课题组在Cell Research期刊上发表题为“Disturbed engram network caused by NPTX downregulation underlies aging-related contextual fear memory deficits”相关文章，研究发现作为认知障碍分子标志物的神经穿透素家族成员NPTX1和NPTX2，其下调诱发海马齿状回Fos/Npas4痕迹神经环路的去稳定化，介导衰老小鼠记忆障碍。

研究发现NPTX1和NPTX2下调诱发海马齿状回（DG）Fos/Npas4痕迹神经环路的去稳定化，介导衰老小鼠记忆障碍的机制。NPTX1和NPTX2情景恐惧关联记忆训练后表达上升，并在稳定Fos和Npas4痕迹细胞环路时展现出功能异质性。NPTX1结合钾离子通道Kv7.2，促进其上膜，限制Fos痕迹神经元集群对内侧内嗅皮层（MEC）兴奋性输入的响应，促进恐惧记忆表达。NPTX2则通过稳定PV中间神经元上AMPA受体GluA4的膜表达，促进Npas4痕迹神经元集群与PV中间神经元间抑制性微环路的构建，从而抑制恐惧记忆的过度泛化。在Fos和Npas4痕迹元集群中分别回补NPTX1和NPTX2，可挽救衰老引起的记忆提取受损和过度泛化。

记忆的编码和提取需要痕迹神经环路突触连接的选择性增强和激活。然而记忆巩固过程中，记忆痕迹会进入休眠的非激活状态。这种休眠但稳定的状态是如何维持的尚不清楚。该工作创新性地揭示了在记忆巩固阶段，限制痕迹神经网络过度兴奋，维持痕迹网络稳定的机制，并为改善衰老促发的认知障碍（如遗忘、过度泛化）提供了潜在分子和突触特异性靶点。