大量研究表明，小胶质细胞的激活和星形胶质细胞的萎缩丢失是抑郁症的关键病理特征。应激发生时，会产生大量细胞外ATP（eATP），其作为一种公认的损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs)，可以通过P2X7受体（P2X7 receptor，P2X7R）特异性诱导小胶质细胞激活。然而，在eATP升高的条件下，小胶质细胞的特异性激活状态以及其导致星形胶质细胞萎缩丢失的潜在机制，仍不清楚。
复旦大学基础医学院俞瑾教授和脑科学研究院张玉秋教授的合作研究发现，慢性应激会诱导海马脑区小胶质细胞激活并释放出白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6），从而导致星形胶质细胞的萎缩丢失，这些机制与应激诱导的抑郁症样行为有关。2025年3月20日，该研究以Research Article的形式，以《小胶质细胞来源的白介素-6诱导海马星形胶质细胞凋亡并介导抑郁样行为》（“Microglia-Derived Interleukin-6 Triggers Astrocyte Apoptosis in the Hippocampus and Mediates Depression-Like Behavior”）为题在《Advanced Science》杂志在线发表。
本研究采用了慢性社交挫败应激模型（chronic social defeat stress，CSDS）诱导小鼠出现焦虑抑郁样行为。研究人员通过3D重构、磁珠分选星形胶质细胞、转录组测序及透射电镜技术，观察到CSDS在诱导出焦虑和抑郁样行为的同时，也导致海马脑区星形胶质细胞萎缩和凋亡。
而小胶质细胞活化也是CSDS模型诱导的另一关键病理特征，且每次遭受社交挫败应激时，小鼠海马脑区的小胶质细胞的激活早于星形胶质细胞，这提示了激活的小胶质细胞可能是促使星形胶质细胞凋亡的重要诱因。进一步研究表明，CSDS模型中激活小胶质细胞内IL-6表达水平较正常组显著升高，且后续离体实验提示活化小胶质细胞释放的IL-6可以促使星形胶质细胞凋亡。
基于以上结果，研究人员进一步观察到P2X7R基因敲除或米诺环素抑制小胶质细胞的激活，均可显著缓解了CSDS诱导的小胶质细胞活化、小胶质细胞IL-6释放、星形胶质细胞凋亡及焦虑抑郁样行为。这些结果说明了P2X7R介导的小胶质细胞活化及其释放的IL-6对CSDS引起的星形胶质细胞凋亡及焦虑抑郁样行为的进展发挥了重要作用。
最后，研究人员使用遗传学手段选择性敲低小胶质细胞中IL-6或星形胶质细胞中IL-6受体（IL-6 receptor，IL-6R），均有效缓解了CSDS诱导的焦虑抑郁样行为及星形胶质细胞萎缩。这部分结果表明，CSDS模型下，IL-6/IL-6R通路是导致星形胶质细胞凋亡和抑郁表型的关键因素。
综上所述，本研究揭示了慢性应激介导的小胶质细胞IL-6升高导致了星形胶质细胞凋亡，从而促进了小鼠抑郁样表型的发展。本项研究为临床治疗抑郁症提供了潜在靶点。
示意图：海马脑区小胶质细胞释放的IL-6诱导星形胶质细胞凋亡并介导焦虑抑郁样行为的示意图。
复旦大学基础医学院中西医结合学系博士/脑科学研究院博士后申时雨、基础医学院博士生梁凌峰为共同第一作者，脑科学研究院博士生石天乐、基础医学院博士生申祖琦，以及基础医学院王彦青教授、米文丽副教授等为该文的共同作者，基础医学院俞瑾教授和脑科学研究院张玉秋教授为该文的共同通讯作者。该研究得到科技创新2030 -“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金项目资助。
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原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202412556
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