客户文章︱Sci. Adv.︱上交大张思宇与中科院神经所徐敏合作揭示基底前脑胆碱能神经元亚型的全脑输入-输出图谱

在认知与情绪处理的复杂神经机制中，基底前脑胆碱能神经元（BFCN）扮演着关键角色。这些神经元通过释放乙酰胆碱（ACh）调控前额叶皮层和杏仁核等脑区功能，但其不同亚型的全脑输入-输出网络组织模式仍不清晰。

2025年05月30日，上海交通大学医学院张思宇与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心徐敏团队合作在Science Advances期刊上发表了题为“Whole-brain mapping of basal forebrain cholinergic neurons reveals a long-range reciprocal input-output loop between distinct subtypes”的文章，首次系统揭示了 BFCN亚型BFCN→ACA（投射至前扣带回皮层）和BFCN→BLA（投射至基底外侧杏仁核）的全脑连接图谱。研究采用ChAT-Cre转基因小鼠模型，结合逆向腺相关病毒（Retro-AAV）标记、改良型狂犬病毒（RV）跨单突触示踪、三重RNAscope原位杂交和全细胞膜片钳记录等技术，建立了从单细胞特性到全脑网络的多尺度分析体系。
 

研究首先通过逆向病毒标记发现BFCN→ACA和BFCN→BLA是分布模式截然不同的两个亚群。电生理记录显示这两个亚群具有不同的放电模式：BFCN→ACA中非适应性放电（NASP）和稳态静息（SLN）神经元各占50%，而BFCN→BLA中SLN神经元占比高达70%，提示其在情绪处理中可能更倾向于快速反应模式。
 

全脑输出网络图谱显示，BFCN→ACA主要支配同型皮层（占轴突总量的 79%），特别是前额叶皮层区域；而BFCN→BLA则主要投射至纹状体（STR）、皮层下板（CTXsp）和苍白球（PAL）（合计占87%）。这种输出模式的差异与两个亚群的功能分工高度吻合：前者参与认知调控，后者参与情绪处理。
 

通过RV辅助的输入神经元类型鉴定，研究团队首次明确了不同脑区向 BFCN亚群提供兴奋性（Vglut+）或抑制性（Vgat+）输入的特异性。引人注目的是，虽然两个亚群共享来自纹状体、下丘脑（HY）和苍白球的抑制性输入，但它们的兴奋性输入来源大不相同：BFCN→ACA主要接收来自中脑（MB）和下丘脑的兴奋性输入，而BFCN→BLA则更多接收来自丘脑（TH）和杏仁核的兴奋性输入。
 

网络互作分析揭示了两个亚群间精巧的功能耦合机制：BFCN→ACA通过支配皮层（共享兴奋性输入源）调控BFCN→BLA的激活，而BFCN→BLA则通过支配纹状体/苍白球（共享抑制性输入源）调控BFCN→ACA的抑制。这种长程互作环路为理解胆碱能系统如何协调认知与情绪处理提供了结构基础。
 

总 结

首次在单细胞类型水平解析了BFCN亚群的输入-输出网络；发现了亚群间通过共享输入源形成的互作新机制。特别值得注意的是，海马（HPF）的CA区对两个亚群呈现截然不同的输入偏好——优先抑制BFCN→ACA而优先兴奋BFCN→BLA，这可能是记忆背景差异调控认知与情绪处理的神经基础。这项研究不仅深化了对胆碱能调控机制的理解，其建立的全脑尺度单细胞类型连接组分析方法也为研究其他复杂神经环路提供了范本。