胃炎除幽门螺杆菌感染、药物刺激等局部因素外，脑-免疫双向调控及心理应激是关键诱因。临床发现幽门螺杆菌根除后胃炎仍复发，提示中枢存在炎症记忆（中枢炎症敏化），但具体机制未知；下丘脑室旁核（PVN）作为神经内分泌与自主神经整合中枢，其在胃炎调控中的作用此前未明确。
2026年5月15日，山东大学基础医学院孙晋浩团队在《Science Advances》期刊上发表题为Hcn1-dependent engram neurons in the PVN encode gastric inflammatory sensitization的研究论文，该研究聚焦大脑调控胃炎的中枢神经机制，揭示PVN Fos阳性神经元（FosPVN神经元）、离子通道Hcn1与应激-胃炎关联的核心作用，为慢性炎症疾病提供新靶点。
在盐酸/乙醇诱导小鼠胃炎模型中，造模3小时后胃黏膜出现严重出血、细胞结构紊乱（图1A–D），同时胃组织IL‑1β、TNF‑α水平显著升高（图1E）。研究采用Fos-CreERT2×Rosa‑TdT小鼠，通过4‑OHT诱导Cre重组酶入核，永久标记特定时间窗内激活的神经元（图1F），并结合胃壁注射伪狂犬病病毒PRV‑CAG‑EGFP进行逆行多突触示踪（图1G）。全脑成像显示，EGFP与Fos‑TdT阳性神经元在多个脑区共定位，其中PVN共定位率最高，丘脑底旁核（PSTh）次之（图1H、I）；c‑Fos免疫荧光证实，胃炎诱导的神经元激活在PVN最显著，PSTh次之（图1J、K）。综上，胃炎可选择性激活PVN和PSTh神经元，且部分神经元直接或间接支配胃壁。
图1. FosPVN神经元在胃炎模型中被特异性激活
为探究胃炎对PVN神经元的调控作用，向小鼠PVN注射GCaMP6s并进行光纤钙成像（图2A）发现，胃炎造模3小时后PVN神经元钙信号振幅与频率显著升高（图2B–D），提示胃炎可增强PVN神经元活性。利用Tet-Off系统标记胃炎激活的FosPVN神经元并介导其表达化学遗传元件（图2E–F），抑制胃炎激活的FosPVN神经元可明显降低PVN中Fos表达并缓解胃黏膜炎症（图2G–L），光遗传抑制实验进一步证实抑制该群神经元可改善胃黏膜炎症损伤（图2M–Q）；抑制FosPSTh神经元抗炎作用微弱。
图2. FosPVN神经元调控胃炎
图3. FosPVN神经元通过HPA轴调控胃炎及FosPVN-DMV环路的验证
进一步验证FosPVN‑DMV环路在胃炎中的作用，光遗传抑制DMV内FosPVN轴突末梢可减轻胃部炎症、降低胃神经放电频率，且不影响皮质酮水平（图4A–H）；激活该末梢则可诱发轻度胃炎、增强胃神经活动，同样不改变皮质酮与血清炎症因子水平（图4I–O）。综上，FosPVN神经元通过FosPVN–DMV–胃神经环路与HPA轴两条通路共同调控胃炎。
图4. FosPVN神经元通过FosPVN‑DMV环路调控胃炎
图5.反复激活FosPVN神经元可诱发慢性炎症
图6.snRNA‑seq分析鉴定出差异表达基因 Hcn1
免疫荧光证实，胃炎组Hcn1表达及Hcn1‑CRH共定位均显著升高（图7A–D）；PVN内注射Hcn1抑制剂RO‑275后（图7E），胃炎明显缓解（图7F–I），血浆皮质酮、胃神经放电、PVN内Fos表达及钙活性均显著降低（图7J–Q）。综上，Hcn1是调控FosPVN神经元活性的关键分子。
图7. Hcn1是FosPVN神经元的关键调控因子
图8. RS诱导PVN神经元激活
对比应激与胃炎激活的神经元重叠度情况，结果显示水浸束缚应激与社交挫败应激（SDS）均可重激活约80%的胃炎相关FosPVN神经元（图9A–D），提示心理应激可重激活胃炎编码环路。在应激中抑制FosPVN神经元可减轻胃部炎症（图9E–I）；免疫荧光显示应激小鼠Hcn1表达上调（图9J–K）；PVN靶向抑制Hcn可缓解应激诱发的胃炎，并降低皮质酮、胃神经放电（图9L–R）。综上，水浸束缚应激通过激活FosPVN神经元加重胃部炎症。
图9. 应激通过激活FosPVN神经元加重胃炎
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