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其它模型构建 (Other model construction)

简介

除典型的神经系统疾病模型外,布林凯斯生物技术有限公司还建立了其它系统疾病模型的服务,主要包括循环系统,呼吸系统,消化系统,泌尿系统,生殖系统,免疫系统,耳鼻喉,眼科,骨科等疾病动物模型。

1.循环系统

1)高血压模型

肾血管性高血压是由于缺血导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活而产生的,而肾素一血管紧张素一醛固酮系统的激活引发高血压的发病机制中已被公认。因此,动物肾动脉狭窄,能非常相似地复制出高血压模型。

方法:健康雄性SD大鼠,体重180~220g,戊巴比妥钠麻醉,背部固定于木板上暴露腹部,腹部正中切口入腹腔,分离并暴露一侧肾动脉,选用内径0.2mm银夹或银环套在肾动脉上造成肾动脉狭窄。

评价:术后收缩压高于140mmHg,则确定两肾一夹型肾血管性高血压动物模型建立成功。 。该模型具有造模简单、成功率高、同一性强等优点,与人类高血压病理过程具有可比性,是国际上最常用的经典的高血压动物模型,是目前筛选降压药物中选用较多的一种模型。

2)心力衰竭模型

心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤,造成心肌结构和功能的变化,最后导致心室泵血或充盈功能低下。临床主要表现为呼吸困难、乏力和体液潴留。慢性心力衰竭(CHF)是指持续存在的心力衰竭状态,可以稳定、恶化或失代偿。依据左心室射血分数,慢性心力衰竭可分为左心室射血分数降低的心力衰竭( HF-REF)和保留的心力衰竭( HF-PEF)。慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段,发病率高,是当今最重要的心血管疾病之一。

方法:健康SD大鼠,体重300g,大鼠每周按照剂量腹腔注射1次盐酸阿霉素溶液,持续6周,共进行6次注射。

评价:HE染色结果显示正常对照组大鼠心肌细胞排列整齐,结构清晰,致密,较少存在细胞外间质。模型组大鼠心肌细胞排列紊乱,心肌细胞扭曲,肥大,细胞与细胞之间的间隙增加,血管周围细胞外间质增多,有炎性细胞浸润。

图1 心力衰竭模型HE染色

2.呼吸系统

1)哮喘模型

哮喘(Asthma)是一种慢性气道炎症性疾病,具有可变气流阻塞、气道高反应性(AHR)和气道炎症等特征。哮喘的主要临床症状是呼吸短促、气喘、咳嗽以及接触过敏原后粘液分泌增多。

方法:C57BL/6小鼠,5-6周龄,第0、7、14天腹腔注射OVA + Al(OH)3; 小鼠在第21 ~ 25天每天雾化2%卵泡蛋白30分钟。

评价:模型组嗜酸性粒细胞数量及比例都有显著增加。

图2 哮喘小鼠模型血清中IgE水平

2)肺纤维化模型

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)为不明原因引起的成人慢性、进展性、纤维化性间质性肺炎。

方法:SPF级C57/BL6雌性小鼠,体重约18~20g。使用气管滴注博来霉素法建模。麻醉小鼠,仰卧固定于实验台上,颈部去毛后酒精消毒,切开皮肤,逐层暴露气管,将1mL注射器经两气管软骨环间隙朝向心端刺入气管,回抽无阻力,则注入博莱霉素 5mg/kg/L(对照组注入等量的生理盐水)。手术完毕后迅速将动物直立、旋转,使药液在肺内分布均匀,动物清醒后常规饲养。

评价:气管内一次给药法有给药次数少、剂量小、制模时间短等优点,但动物死亡率较高,操作复杂,急性肺损伤程度重、胶原代谢紊乱的程度轻,病灶分布不均,以支气管周围为显著的特点。目前一次性气管内灌注博莱霉素诱导的动物肺纤维化是国内外最常用、最受认可的肺纤维化模型。

图3 肺纤维化模型组HE染色

3.消化系统

1)胃溃疡模型

胃溃疡是指发生在胃幽门和贲门之间的慢性溃疡,是一种全球性的常见病,多发病。全球约10% 左右的人群罹患此病。

方法:动物麻醉后开腹,在胃窦前壁注射100%乙酸0.05ml。注射时,针尖倾斜,以注入处出现一小白点无乙酸渗出也未注入胃腔为宜然后以0号丝线将大网膜组织与注射部位胃窦壁浆膜组织缝合一针。完成上述步骤将胃原位放回,缝合腹壁。术后5-10天胃部有明显溃疡形成。

评价:观察胃窦溃疡大小,深浅,基底清洁度,有无覆盖白苔,周围黏膜色泽,弹性以及充血水肿情况。

图5 乙酸胃溃疡模型第五日在乙酸注射区出现深达肌层的圆形溃疡

2)炎症性肠病模型

炎症性肠病是基因、免疫、饮食、环境等多种因素参与的一种慢性疾病,随着现代生活方式的改变,炎症性肠病已经越来越普遍。

方法:小鼠背部去毛(1.5x1.5 cm),取配制好的1%的TNBS溶液150 μL均匀涂抹在去毛位置,七天后,动物称重并标记,小鼠麻醉后使用1ml注射器通过软管将100 μL的1%TNBS缓慢注射进入小鼠直肠内( 软管插入直肠的长度大约4 cm),小鼠倒立保持约1 min,然后将动物放置回笼内。

评价:造模后持续观察动物状态,通过DAI评分判定动物成模情况。

图6 模型小鼠结肠HE染色(X100)

4.泌尿系统

1)微小病变性肾病

微小病变型肾病(minimal change nephrosis, MCN)又称为类脂性肾病(lipoid nephrosis),临床表现为肾病综合征:大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症等。MCN是儿童最常见的一种肾小球疾病。

方法:雄性Sprague Dawley大鼠(体重180~220g)经普通饲料适应性饲养1周后,尿蛋白测定为阴性者用于后续实验。造模组大鼠分两次经尾静脉注射阿柔比星;第1次注射4mg/kg,间隔1周,再注射3mg/kg。从第1次给药起,于第1、2、3、4周末留取24小时尿,其间给予高蛋白饮食。第4周末处死动物,取血标本和肾脏做相应检查。

评价:测定尿蛋白定量、血浆清蛋白、总蛋白、血清胆固醇、血Cr,肾脏病理切片进行 H&E和PAS染色,最后利用透射电镜观察肾脏的超微结构。

2)肾衰竭模型

慢性肾衰竭 (Chronicrenal failure,CRF) 是指发生在各种慢性肾脏疾病基础上,由于肾单位和肾功能受到严重损害,导致肾小球滤过率 (Glomerular filtration rate,GFR) 下降,出现体内代谢产物的潴留、水电解质和酸碱平衡失调、内分泌紊乱的一种综合征。

方法:SD 大鼠,6~8 周龄,大鼠适应性饲养 1 周,进行 5/6 肾切除手术。

评价:生化法检测血清肌酐 Scr、尿素氮 BUN、尿肌酐 Ucr 的含量。

图7 慢性肾衰竭模型假手术组和模型组HE染色

5.生殖系统

1)围绝经期综合征模型

围绝经期抑郁症是指初次发病于围绝经期,以焦虑不安和情绪低落为主要症状的疾病

方法:SPF级雌性C57小鼠,体重20-25g,双侧卵巢切除手术造模。

评价:HE染色观察组织形态学变化

2)前列腺炎模型

前列腺炎是男性的常见病和多发病。

方法:雄性SD大鼠,12周龄,大肠杆菌滴注在大鼠前列腺尿道部,4周后,大鼠表现为慢性细菌性前列腺炎。

评价:HE染色观察组织形态学变化

6.免疫系统

1)类风湿性关节炎模型

类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,主要影响肢体关节。

方法:SD 大鼠,6~8 周龄,大鼠适应性饲养 1 周,脚踝注射完全弗氏佐剂诱导类风湿性关节炎模型

评价:HE染色观察组织形态学变化

图8 类风湿关节炎模型组和正常组HE染色

2)甲状腺功能亢进模型

甲状腺功能亢进症(甲亢)是指由多种因素引起体内甲状腺素分泌过多,导致以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组疾病的总称。

方法: 大鼠每日经腹腔按400μg/kg体重的剂量注射三碘甲腺原氨酸(T3),连续7d。

评价: 模型大鼠甲状腺重量明显下降,含碘量显著增加。

7.其它系统

1)急性咽炎模型

急性咽炎是咽黏膜、黏膜下及其淋巴组织的急性炎症。

方法:SD大鼠,体重180-220g,连续3天,每天2次用氨水喷雾喷大鼠的咽部形成大鼠急性咽炎模型

评价:模型制备成功后,光镜观察可见咽黏膜下结缔组织增生、黏膜下腺大量炎细胞浸润。

2)角结膜炎模型

病毒性角膜炎(viral keratitis)以单纯疱疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis, HSK)最为多见。HSK是一种由单纯疱疹病毒感染所致的严重危害患者视功能的致盲性眼病,其临床特点主要表现为病程长、反复发作,最终导致角膜白斑、角膜新生血管增生、角膜溃疡甚至穿孔等严重危害患者的视功能。

方法:健康BALB/c小鼠,雌雄不限,体重18~20g,双眼无结膜炎、角膜炎等眼部疾病。Ⅰ型单纯疱疹病毒(other-model-construction-1),使用前滴度为2×106pfu/ml。给予小鼠双眼点滴2.5g/L氯霉素滴眼液,2次/天,1周后进行接种。

评价:病毒接种后,角膜出现点状、树枝状或地图状病灶。

3)骨质疏松模型

骨质疏松症是以骨量减少及骨组织微观结构为特征的一种全身性骨骼疾病。

方法:雌性SD大鼠,3月龄,每天70mg/kg体重剂量口服维甲酸(retinoic acid),连续14d,随后14d维甲酸改为生理盐水。动物常规饲养,自由饮水及进食。

评价:口服维甲酸3d后,模型大鼠食量明显减少;至第14日时动物体重明显减轻,活动减少,并可见拱背竖毛。

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